拉罗替尼丨有望成为首款广谱靶向药，针对其耐药的二代药已入临床！
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基因Talks
如果PD1抑制剂是广谱免疫药，那么广谱靶向药是什么？
应该是TRK抑制剂吧，已经提交上市申请了。
TRK基因融合较为罕见，所有肿瘤都有吗？
TRK变异几乎存在于所有肿瘤中，但是发生率较低。平均5000人中才有1人。
哪些肿瘤患者会发生TRK基因融合呢？
常见肿瘤一般发生率较低：0.5%~3%，罕见肿瘤一般发生率较高：80~90%。
TRK抑制剂这么牛，它的耐药机制如何？
目前临床已经发现了TRK抑制剂的耐药机制，并针对耐药位点研发了二代TRK抑制剂，精准医疗的发展速度，已经超出了想象。
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2018年2月22日，新英格兰医学杂志（NEJM）发表了一种抗癌新药——拉罗替尼（Larotrectinib，LOXO-101）用于治疗TRK融合癌症患者的三项安全性和有效性临床研究结果，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体有效率为75％！
拉罗替尼是第一个口服、针对17种不同肿瘤、儿童和成年人都可以用的广谱靶向药。三项临床研究：成人I期研究，儿童I-II期研究，以及青少年和成人II期研究（NCT02122913，NCT02637687和NCT02576431）的55名患者，年龄从4个月到76岁不等，包括阑尾癌1人、乳腺癌1人、胆管癌2人、结直肠癌4人、胃肠道间质瘤3人、婴儿纤维瘤7人、肺癌4人、黑色素瘤4人、胰腺癌1人、甲状腺癌4人、唾液腺癌12人、肌周细胞瘤2人、非特殊类型肉瘤2人、外周神经鞘瘤2人、梭形细胞瘤3人、婴儿肌纤维瘤病1人、肾脏炎性肌纤维母细胞瘤1人17种肿瘤类型。
他们在接受标准治疗后都发生了癌症进展，这些患者都是通过检测确定属于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合，使用拉罗替尼治疗后，总体有效率为75％（55例患者中有44例有效，95％置信区间）。治疗一年后，71％的有效患者仍持续应答，55％的患者无进展。中位随访9.4个月后，治疗有效的患者中86％（44位患者中有38位）仍在继续治疗或接受了治愈性手术。没有患者因不良反应停止治疗。
研究结果表明，对于TRK融合阳性的癌症患者，拉罗替尼是一种潜在强大的新型治疗方法，患者可长期使用。
一种靶点明确（NTRK1/2/3融合）的靶向药为什么会同时在很多种癌症中都起效？
这一切得归功于精准医学的“篮子试验”和“伞式试验”。因为携带NTRK融合的癌症主要有两种：一种是常见的癌症，但是NTRK融合的比例特别低（eg. 肺癌约有1~3%，结肠癌，乳腺癌和甲状腺癌以及黑色素瘤中约有0.5％至1％）；第二种是不常见的癌症，但是NTRK融合的比例特别高（eg. 唾液腺癌，一种青少年乳腺癌和婴幼儿纤维肉瘤中的发生率超过90％），含突变的肿瘤的不常见，常见的肿瘤没突变，这样尴尬的场面导致NTRK融合靶向药很难开展临床试验，所以FDA及药厂不管肿瘤来源，只要发现有NTRK1/2/3融合就加入临床试验，测试NTRK靶向药物的效果，这才有了今天给予患者希望的可喜临床数据。
TRK抑制剂有哪些？
2017年5月16日，FDA授予Entrectinib突破性疗法认定，用于治疗NTRK、ROS1及ALK基因融合突变，局部晚期或有转移实体瘤成年和儿童患者。
2017年6月5日的美国临床肿瘤学会ASCO上公布了LOXO的Larotrectinib的临床数据，显示此药有望成为首个获批的NTRK“广谱靶向药物”。
目前，除了Larotrectinib、Entrectinib已经进入临床II期研究阶段，且入组的病人均为NTRK患者；其他TRK抑制剂研究有正处于临床I期研究阶段，包括MGCD516、PLX7486、DS-6051b和TSR-011等，还有没进入临床研究的药物，比如 Crizotinib、Regorafenib 、SNS-314、PF-03814735、MK5108、AZD7451等等。
开放临床试验招募有NTRK变化的患者
处于临床研究的NTRK类药物
未进入临床研究的NTRK类药物
TRK抑制剂治疗机制
TRK蛋白可与神经营养因子结合，进而诱导TRK受体二聚体化、磷酸化，并且激活PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-gamma的下游信号放大和传导。
总的来说，NTRK基因的融合促进了肿瘤的形成，其中NTRK基因的3'部分发生了包含催化酪氨酸激酶域、与相关基因5'部分的内框融合，驱动基因表达，促进蛋白二聚体化等变化，这与ALK和ROS1基因融合的致癌原理类似。Entrectinib和LOXO-101是口服利用的TKI抑制剂，主要抑制TRK的催化活性。
TRK抑制剂耐药机制
科学家经过研究发现，LOXO-101耐药机理和EGFR情况类似，主要是靶点本身（TRK基因）产生了新的突变，比如TRKA出现G595R突变，TRKB出现 G639R 突变或者TRKC出现G623R突变。根据这个发现，第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药的新突变。
比如上图上半部分，这位耐药患者尝试LOXO-195新药后，肿瘤再次快速缩小，用药4周后，肿瘤负担减少了38%，继续治疗显示肿瘤负担减少了58%，上图下半部分显示治疗2周后，新发的耐药突变位点G595R已经检测不到，到目前治疗已经6个月了，治疗效果依然很好，未见有新的耐药位点出现。LOXO-195已经被FDA批准正式开展临床试验，耐药患者有了新希望。
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